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催化环异构引发的末端炔烃级联环化反应引起了广泛的兴趣,并被广泛应用于多种有价值的复杂杂环的简单合成中。然而,这些串联反应大多仅限于巢状金属催化,并通过系外环化途径引发。本文报告的是一种前所未有的由铜催化的内环-环氮引发的异丙基酰胺串联反应,其中铜同时催化了氢胺化和弗里德尔−工艺烷基化过程。该方法通过手性传递策略,实现了具有广泛底物范围、良好的非对映选择性和对映选择性的有价值桥接AzaUNK[N.2.1]骨架的实际和原子经济合成。此外,这种新型级联环化的机理也得到了控制实验的有力支持,这与相关的金催化有明显的不同。

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机理研究表明该反应很可能先生成炔铜中间体,随后发生分子内氢胺化反应和付-克烷基化反应。而若使用贵金属Au和Pt作催化剂,反应主产物则是吲哚3号位直接进攻炔烃的马氏加成产物。

化学化工学院黎书华教授为该工作的通讯作者,化学化工学院王国强博士和博士生高留洲为该文章共同第一作者,程旭教授参与了论文的指导工作。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

Tropane是600多种具有多重生物活性生物碱的核心骨架。其中,基于吲哚的Tropane骨架广泛存在于重要生物活性分子中。然而构建这类桥环骨架具有很大的挑战,几乎没有相应的不对称合成的报道。基于末端炔烃的催化环异构化引发的串联反应一直深受人们关注,并已被广泛应用于构建复杂环状分子。但是,这些串联反应主要局限于贵金属催化,且往往经历exo
环化启动的串联反应。如贵金属Au在活化末端炔烃接受分子内亲核试剂选择性进攻时通常通过exo环化启动,而相关的廉价金属如Cu催化环化反应却鲜有报道。叶龙武教授课题组近年来,通过环张力策略,发展了系列Au催化手性高炔丙胺endo
环化引发的氧化反应、还原反应、卤化反应等新型串联反应,实现了γ-内酰胺、二氢吡咯、四氢吡咯等手性五员杂环的多样性合成。

图1. B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

最近,课题组以简单易得的手性吲哚取代高炔丙胺为底物,实现了Cu催化的endo环化引发的串联反应,高效构建了系列合成上非常有用的手性氮杂-[n.2.1]桥环骨架。该反应具有以下特点:

最近,我校化学化工学院黎书华课题组基于量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应。相关成果发表在德国应用化学杂志(Angew.
Chem. Int. Ed, 2018, DOI: 10.1002/anie.201811729)。

该类桥环产物通过几步简单的化学转化即可实现多个生物活性分子的不对称合成。